이 시리즈는 뉴 타운스빌(일본 원판에서는 도쿄 시)을 배경으로 합니다. 생태학적 재앙을 막기 위해 유토니움 교수의 아들 켄 키츠와 유토니움은 교수의 원래 물질인 케미컬 X의 새로운 형태인 케미컬 Z를 사용하여 거대한 빙하를 파괴합니다. 하지만 케미컬 Z의 영향으로 뉴 타운스빌 상공에 여러 개의 흑백 광선이 나타나게 됩니다. 세 명의 평범한 소녀들인 모모코, 미야코, 그리고 카오루는 하얀 빛에 휩싸여 각각 하이퍼 블로섬, 롤링 버블, 파워드 버터컵이 됩니다. 하지만 수많은 검은 빛은 다른 이들을 악의 편으로 돌아서게 만들고, 그래서 파워퍼프 걸 Z는 모조 조조, 힘, 퍼지 럼프킨스 등과 같은 악당들로부터 뉴 타운스빌을 보호하기 위해 자신들의 초능력을 사용해야 합니다.